Ocho meses después de la formación del primer Gobierno Vasco, Bilbao cayó a manos de los golpistas y el lehendakari y los consejeros tuvieron que abandonar la sede gubernamental instalada en las actuales dependencias del Hotel Carlton.
La caída de la capital vizcaína marca el final de la Guerra Civil en Euskadi y el inicio de la dominación franquista. Agirre consiguió huir a Francia y desde allí sostuvo al Ejecutivo vasco ya en el exilio.
Junto con otros miles de vascos, inició un prolongado exilio, sin saber que nunca volvería a pisar su tierra. Tras dejar atrás tierras catalanas, se trasladó a Francia a Bélgica, y de allí a la Alemania nazi, desde donde pudo escapar por el norte de Europa y reunificar el Gobierno vasco, una vez que llegó a los Estados Unidos, a Nueva York, donde se instaló durante cuatro años de la Segunda Guerra Mundial.
Fue perseguido desde el final de la Guerra Civil por media Europa no solo por la Gestapo alemana, sino también por la Policía franquista.
Alejado de su mujer Mari Zabala y su familia, en la Alemania de 1941 vivió un tiempo en Berlín y tuvo que esconderse bajo una falsa identidad, la de José Andrés Álvarez Lastra (las iniciales de los nombres y apellidos coinciden con las suyas), un hombre de baja estatura, pelo oscuro, con gafas, bigote, gorro y nacionalidad panameña soltero, doctor en Leyes y propietario de fincas. Agirre se deja crecer el bigote y utiliza unas gafas que le ayudan a camuflar su físico.